审核｜邓庆

2026年7月17日，在2026 CIMR国际免疫学大会上，深圳理工大学药学院、中国科学院深圳先进技术研究院陈有海教授作为大会特邀讲者，作了题为“New Cancer Immunotherapy and AI-Driven Drug Development”的报告。陈有海教授长期从事肿瘤免疫微环境与免疫抑制性细胞的研究，其团队围绕转录因子c-Rel与磷脂转运蛋白TIPE2开展了系列工作。

背景

靶向效应T细胞的免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）彻底改变了癌症治疗格局。然而，大多数肿瘤患者对这些药物的治疗反应有限。其主要原因在于，在肿瘤微环境中免疫抑制性细胞（如髓源性抑制细胞和调节性T细胞等）会显著削弱免疫检查点抑制剂的疗效。因此，亟需开发针对这些免疫抑制性细胞的新型免疫检查点抑制剂。陈教授团队发现免疫调节蛋白TIPE2与c-Rel通过调控免疫抑制性细胞的发育与功能，影响小鼠体内肿瘤生长，因而有望成为新一代免疫检查点靶点；围绕这两个靶点，团队进一步借助人工智能驱动技术，开发了靶向免疫抑制性细胞的抑制剂。

c-Rel：决定髓系抑制细胞的生成

c-Rel属于NF-κB家族转录因子，主要在免疫细胞表达，能够调控一系列促瘤、抑瘤相关基因的转录，决定髓系抑制细胞的分化发育。对野生型与c-Rel敲除小鼠进行单细胞RNA测序，结果显示野生型中单核细胞型MDSC（M-MDSC）约占20%，而c-Rel敲除后骤降至5%，证明c-Rel是M-MDSC正常发育的关键分子基础。研究进一步定义了一类c-Rel依赖型单核细胞（rMo）—CD11b⁺CCR2⁺IL-1β^hi Arg1^lo，它与肿瘤形成自我强化的回路——肿瘤分泌的GM-CSF与IL-6促使髓系前体上调CCR2与IL-1β；rMo沿CCL2梯度迁入肿瘤后分泌IL-1β，又促使肿瘤释放更多CCL2。该结果提示：c-Rel抑制剂优先作用于肿瘤微环境内的rMo病理亚群，对正常稳态髓系细胞影响相对有限，理论上可为治疗提供一定安全窗口；但尚需在临床研究中进一步验证。

TIPE2：决定髓系细胞的功能方向

TIPE2是TNFAIP8家族成员，含独特疏水空腔，可容纳磷脂第二信使PIP2或PIP3；TIPE家族蛋白既不是酶也不是膜受体，承担细胞内第二信使转运与空间分配的功能。研究发现，TIPE2作为趋化感知分子在细胞不同位置执行不同功能：在头部（leading edge），TIPE2将PIP2呈递给PI3K，加速PIP3生成；在尾部（uropod），抑制Rac GTPase活性，阻断炎症趋化信号。在小鼠Lewis 肺癌（LLC）与B16F10黑色素瘤两种模型中，Tipe2全身性敲除小鼠的肿瘤生长均显著减慢、生存期延长。在野生型小鼠中，用抗体清除Gr1⁺髓系细胞使肿瘤变小、生存延长；而在Tipe2缺失小鼠中，同样的操作却让肿瘤长得更快、生存更短，说明Tipe2缺失可将Gr1⁺髓系细胞从促瘤状态重编程为抗肿瘤状态，敲除小鼠的抑瘤效应恰恰依赖这群髓系细胞的存在。这一结果提示靶向髓系免疫抑制细胞，治疗策略不一定是清除MDSC，重编程髓系细胞功能状态是另一条可行路径。

把“难成药”的靶点做成分子

尽管c-Rel、TIPE2具备优秀靶点潜力，但二者均属于传统药物化学视角下的“难成药靶点”。人工智能由此进入研发主线——团队搭建的AI-Pharm Agent平台由数据与算力、算法与模型、智能体服务三层构成，覆盖研发全链条。

依据c-Rel蛋白结构确定结合位点，筛选能改变构象、进而阻断DNA结合的小分子，经细胞实验与化学优化得到R96A。R96A在小鼠B16F10黑色素瘤与EL4淋巴瘤模型中显著抑瘤，且在Rel缺失小鼠中效应消失，证实作用来自靶点本身；与抗PD-1联用组的肿瘤体积更小于任一单药组，为克服PD-1耐药提供新思路。

在TIPE2方面，团队采用深度学习与分子动力学相结合的筛选流程，最终4个化合物进入实验验证。其中UM-164与TIPE2蛋白结合能力最强；生物传感器实验证实，25 μM浓度UM-164可显著竞争置换口袋内PIP2配体，直接干扰TIPE2的磷脂结合功能，契合靶点作用机制。

小结

目前，学界对肿瘤微环境的整体认知正在发生转变——从“免疫抑制性细胞增多导致肿瘤进展”，走向“肿瘤微环境的功能状态本身可以被改写”。同一群Gr1⁺髓系细胞，在不同分子背景下可以分别是促瘤或抗瘤的；决定其归属的不是数量，而是c-Rel、TIPE2这类分子开关所设定的状态。由此，肿瘤微环境不再只是有待清除的障碍，而是一个可被读取、也可被重新编程的系统；治疗目标也随之从“做减法”转向“改写”——与其清除抑制性细胞，不如改变它们的功能极性。而从c-Rel、TIPE2的靶点发现到R96A、UM-164先导分子的获得，正为这种改写提供了工具路径：人工智能可以有效加速“难成药”靶点的先导分子挖掘，但其输出仍只是候选分子，最终必须由靶点依赖性实验、体外生化与体内药效数据来检验。

[1] Li T, Li X, Zamani A, Wang W, Lee CN, Li M, Luo G, Eiler E, Sun H, Ghosh S, Jin J, Murali R, Ruan Q, Shi W, Chen YH. c-Rel is a myeloid checkpoint for cancer immunotherapy. Nature Cancer. 2020; 1(5): 507-517. doi: 10.1038/s43018-020-0061-3

[2] Li T, Bou-Dargham MJ, Fultang N, Li M, Pallikkuth S, Sun H, Jin J, Chen YH. c-Rel-dependent monocytes are potent immune suppressor cells in cancer. Journal of Leukocyte Biology. 2022; 112(4): 845-859. doi: 10.1002/JLB.1MA0422-518RR

[3] Fayngerts SA, Wang Z, Zamani A, Sun H, Boggs AE, Porturas TP, Xie W, Lin M, Cathopoulis T, Goldsmith JR, Vourekas A, Chen YH. Direction of leukocyte polarization and migration by the phosphoinositide-transfer protein TIPE2. Nature Immunology. 2017; 18(12): 1353-1360. doi: 10.1038/ni.3866

[4] Yan D, Wang J, Sun H, Zamani A, Zhang H, Chen W, Tang A, Ruan Q, Zhang X, Chen X, Chen YH. TIPE2 specifies the functional polarization of myeloid-derived suppressor cells during tumorigenesis. Journal of Experimental Medicine. 2020; 217(2): e20182005. doi: 10.1084/jem.20182005

[5] Zhang H, Li J, Saravanan KM, Wu H, Wang Z, Wu D, Wei Y, Lu Z, Chen YH, Wan X, Pan Y. An integrated deep learning and molecular dynamics simulation-based screening pipeline identifies inhibitors of a new cancer drug target TIPE2. Frontiers in Pharmacology. 2021; 12: 772296. doi: 10.3389/fphar.2021.772296