2026年8月6日上午，应首都医学科学创新中心朱玉超研究员邀请，厦门大学化学化工学院化学生物学系主任高锦豪教授来访并作题为“Metabolic fluorine labeling for in vivo hot-spot imaging”的学术报告。报告围绕氟元素独特的核磁共振性质及其在生物医学成像中的应用展开，系统介绍了高教授团队近年来在可激活¹⁹F MRI、代谢氟标记以及超多重成像等方面的研究进展，展示了如何利用¹⁹F的低背景和宽化学位移范围等特点，实现从生物靶标可视化到复杂信息读取的技术拓展。

高锦豪教授长期致力于功能性有机分子及纳米颗粒的设计、合成及其临床应用。近年来，其研究团队充分利用¹⁹F独特的物理化学性质，发展了一系列氟标记和¹⁹F MRI技术，实现了对肿瘤相关微环境、肠道菌群以及肿瘤细胞糖基化等生物过程的原位动态观察，并可实现长达24小时的持续追踪。在此基础上，团队进一步将不同¹⁹F信号的化学特征与信息编码相结合，拓展了¹⁹F MRI在超多重成像、信息读取与存储等领域的应用。

一、概要

传统荧光成像具有较高的灵敏度和时空分辨率，但组织穿透深度、自发荧光以及光漂白等因素限制了其在深部组织和活体成像中的应用。磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）具有良好的组织穿透能力，但传统¹H MRI容易受到人体内大量水和脂肪产生的强背景信号干扰，使外源分子的特异性检测面临一定挑战。

与¹H不同，¹⁹F在人体内的天然丰度非常低，因此内源背景信号极弱。外源含氟探针产生的信号可以在较低背景下被检测，这也是¹⁹F MRI能够实现接近“zero-background imaging”的重要原因。与此同时，¹⁹F具有较宽的化学位移范围，不同化学环境中的¹⁹F可以产生相互区分的共振信号。因此，不同的¹⁹F信号也可以被理解为不同的“颜色”或“频道”，为多重成像和分子信息读取提供了可能。

在这一背景下，高锦豪教授团队围绕¹⁹F独特的物理化学性质，通过分子设计与材料工程不断开发和优化¹⁹F探针，推动¹⁹F MRI从传统的“看见目标”逐渐发展为能够进一步获取生物学状态的化学生物学工具。

二、可激活¹⁹F MRI：从“OFF”到“ON”

高锦豪教授首先介绍了基于氟代离子液体构建的可激活¹⁹F MRI平台（Fluorinated Ionic Liquid-based Activatable ¹⁹F MRI Platform，FILAMP）。团队将氟代离子液体封装于刺激响应性中空介孔二氧化硅颗粒（Hollow Mesoporous Silica，HMS）中。在未受到特定刺激时，氟代离子液体被限制在材料的纳米孔道中，分子运动受到抑制，导致¹⁹F横向弛豫加快、横向弛豫时间T₂（Transverse relaxation time）缩短，从而使¹⁹F MRI信号受到抑制，体系保持在“OFF”状态（图1）。

图1. 基于氟代离子液体的可激活¹⁹F MRI平台示意图

为了使这一体系能够响应肿瘤微环境，团队进一步在HMS颗粒表面引入刺激响应性聚合物涂层。例如，针对肿瘤酸性微环境或肿瘤组织中较高的基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMP）活性，分别设计了相应的刺激响应性聚合物涂层。

当体系受到相应刺激后，聚合物涂层发生溶解或降解，使氟代离子液体逐渐释放。释放后，氟代离子液体的分子运动性恢复，横向弛豫减慢，¹⁹F MRI信号增强，从而使体系由 “OFF” 转变为 “ON”。此外，通过调节氟代离子液体的熔点、聚合物涂层厚度以及温度等参数，还可以进一步调控离子液体的释放动力学，从而控制¹⁹F MRI信号的出现时间。

三、代谢氟标记：利用细胞自身代谢实现 ¹⁹F 标记

在可激活¹⁹F MRI的基础上，高教授团队进一步发展了代谢氟标记（Metabolic Fluorine Labeling，MEFLA）策略。由于细菌在肽聚糖（Peptidoglycan，PGN）的合成和重塑过程中能够利用特定的 D 型氨基酸，团队据此设计了带有¹⁹F的D型氨基酸探针。该探针能够作为代谢底物类似物被细菌识别，并参与肽聚糖的合成与重塑，从而将¹⁹F原位引入细菌细胞壁，实现对细菌的代谢标记和¹⁹F MRI成像。

图2. ¹⁹F-DAA探针的结构和化学位移，以及体外标记后经灌胃移植的不同细菌的多重¹⁹F MRI

高教授团队设计了三种具有不同氟原子组成和化学环境的探针——¹⁹F-DAA-1、¹⁹F-DAA-2 和¹⁹F-DAA-3（图2A），三种探针产生不同化学位移的¹⁹F信号，且混合后仍可被清晰区分（图2B），为多通道成像提供了基础。进一步的细菌标记实验表明，这些¹⁹F-DAA能够被细菌代谢利用并产生明显的¹⁹F信号（图2C）。随后，团队分别对 E. coli、B. subtilis 和 E. faecium 进行体外标记，将三种标记后的细菌混合后灌胃至小鼠体内，并利用¹⁹F MRI进行追踪（图2D、E）。不同¹⁹F信号对应不同细菌群体，从而实现了多重活体细菌成像与动态追踪。

这一结果表明，¹⁹F化学位移不仅能够提供信号，还可以赋予不同细菌独特的“化学身份”，结合MRI的空间信息，使其团队能够同时回答细菌“是哪一类”以及“在哪里”。

四、MEFLA：从细菌代谢标记到肿瘤细胞糖基化成像

在将代谢氟标记应用于肠道菌群之后，高教授团队进一步将这一策略拓展到哺乳动物细胞，关注肿瘤细胞表面的糖基化状态。团队设计了两种带有¹⁹F的非天然单糖探针——Ac₄ManNTfe 和 Ac₄GalNTfa（图3）。

图3. 针对肿瘤细胞的聚糖代谢氟标记

这些探针能够被肿瘤细胞自身的糖代谢和糖基化途径利用，并最终将¹⁹F原位引入细胞表面糖链，实现对细胞糖基化过程的代谢标记。两种探针具有不同的¹⁹F化学位移，可形成相互独立的信号通道。体外实验表明，肿瘤细胞能够有效利用这两种含氟单糖，并产生可区分的¹⁹F信号。结合糖苷酶、糖基化抑制剂以及顺铂处理，团队进一步验证了这些信号能够反映特定的糖基化过程。在荷瘤小鼠中，两种探针进一步实现了双通道¹⁹F MRI成像，并能够动态反映药物处理后肿瘤组织糖基化水平的变化。

由此，MEFLA 的应用范围从肠道微生物进一步拓展到了哺乳动物细胞。其核心思路都是利用生物体系自身的代谢过程，将¹⁹F“写入”特定的生物分子，再通过¹⁹F MRI进行读取。

五、多重¹⁹F信号：从成像到信息编码与存储

在前述¹⁹F代谢标记和生物医学成像的基础上，高教授团队进一步关注¹⁹F独特的化学位移特性。¹⁹F具有超过350 ppm的宽化学位移范围，不同化学环境中的¹⁹F可以产生明显不同的共振信号，因此理论上具有提供多个相互区分信号通道的潜力。这一特性使¹⁹F MRI不仅能够实现多重成像，也为信息编码提供了新的可能。

图4. 基于氟代胆碱类似物的22通道FEAST编码平台

基于这一思路，研究团队构建了包含22种含氟胆碱类似物（Fluorinated Choline analogs，FChos）的信号分子库（图4a）。这些化合物具有不同的¹⁹F化学位移，可产生相互区分的¹⁹F NMR和MRI信号（图4b），从而将不同的¹⁹F信号转化为彼此独立的信息单元。在此基础上，团队建立了¹⁹F MRI赋能的信息编码与存储技术（FEAST），并利用22个独立的¹⁹F信号通道实现了多通道图案编码（图4c）。

在此基础上，团队进一步发展了含氟深共熔溶剂（Fluorinated Deep Eutectic Solvents，FDES）及FDES离子凝胶等材料，将不同¹⁹F信号稳定地固定在特定的空间位置。通过结合¹⁹F的化学位移差异与空间位置信息，进一步拓展了信息编码的维度，实现了16-bit信息编码、“双通道”水印、多重Color Code以及加密QR Code等二维信息处理，并进一步拓展至三维信息存储和植入式防伪标签。因此，¹⁹F MRI的价值已经不再局限于低背景成像。

六、总结与思考

综上所述，高锦豪教授团队围绕¹⁹F低天然背景和宽化学位移范围这两个核心优势，通过设计和优化新型探针，逐步拓展了¹⁹F MRI所能够承载的信息维度：从利用刺激响应材料实现“OFF–ON”可激活成像，到借助生物自身的代谢过程将¹⁹F标记用于追踪特定生物过程，再到利用不同¹⁹F化学环境产生的特征信号实现多通道信息编码与存储。团队并没有将¹⁹F简单地作为一种成像标签，而是不断挖掘其物理化学属性与生物过程之间的联系。通过对不同的探针分子设计，¹⁹F可以成为响应生物学事件的sensor；结合代谢工程，¹⁹F又可以成为被细胞主动“写入”的分子标记；而通过调控探针的化学位移，不同¹⁹F信号进一步可以被重新编码为承载不同信息的“化学频道”，这一研究思路给参会者留下了深刻印象。

从这个角度来看，¹⁹F MRI探针的发展实际上经历了一个从“看见”到“区分”，再到“记录和解码”的过程。它不仅能够告诉我们目标“在哪里”，还能够进一步回答“是什么”、以及“发生了什么变化”，甚至能够将分子信号转化为可编码和读取的信息。

参考文献