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李国民实验室对维持基因组稳定性的细胞机制及其在人类疾病与治疗中的意义具有广泛的研究兴趣，尤其关注DNA错配修复（DNA mismatch repair, MMR）在癌症及神经退行性疾病中的作用。
MMR是细胞维持基因组稳定性的核心防御机制，是DNA复制的"分子校对系统"。当DNA聚合酶在复制过程中产生碱基错配或小片段插入/缺失环（常见于重复序列区域）时，MMR系统通过精密的多级反应实现纠错。MMR功能缺陷将导致微卫星不稳定性（Micro satellite Instability， MSI）和突变累积，导致各种不同的癌症。MMR缺陷的癌细胞呈现高突变负荷（Mutation burden）特征。 这一特性恰恰使其对免疫检查点抑制剂治疗高度敏感，使MSI检测成为癌症免疫治疗的关键生物标志物。
研究方向
人类错配修复（MMR）系统已在纯化体系中成功重构（见下图）。尽管已有广泛研究，MMR机制中仍存在诸多根本性未解之谜。例如：MMR如何在体内发生？修复系统如何特异性靶向新合成链？
癌症仍是全球健康的主要威胁及首要致死因素。肿瘤学领域面临的关键挑战在于，现有疗法难以在完全清除恶性细胞的同时规避治疗耐药性与不良反应。DNA错配修复缺陷（dMMR）型癌细胞对传统放化疗具有高度耐药性，但最新研究表明这类肿瘤对免疫治疗呈现显著应答。我们的研究揭示其机制在于：MMR缺陷不仅诱导大量新抗原产生，同时激活靶向肿瘤的免疫应答机制。 核心瓶颈在于超过90%的肿瘤属于MMR功能型（pMMR）。为让所有癌症患者获益于免疫治疗，我们正通过多模式协同策略将pMMR肿瘤转化为具有治疗易感性的dMMR状态,比如基因干预（如CRISPR介导的MMR基因敲除）， 化学调控（小分子MMR抑制剂）和生化修饰（MMR通路阻断）等。
三核苷酸重复序列扩增是超过30种严重神经肌肉及神经退行性疾病的致病基础，如亨廷顿舞蹈症、强直性肌营养不良症和脆性X染色体综合征。虽然错配修复系统（MMR）传统上被认为能确保DNA复制准确性，但关键修复组分——尤其是MutSβ复合体（MSH2-MSH3）——却反常地加剧了三核苷酸重复序列的不稳定性。驱动错配修复介导的重复序列扩增的分子机制至今尚不明确。
晶体结构与冷冻电镜（cryo-EM）研究已解析多种蛋白质结构。尽管过去付出大量努力，不是所有MMR蛋白的结构已阐明。解析包含错配DNA、MutSα、MutLα、PCNA、RPA及Exo1的MMR起始复合体结构极具挑战性，但至关重要。这不仅将揭示MMR反应的分子机制，更能为开发癌症治疗药物提供策略依据。
团队成员
李国民
特聘研究员
李国民教授的长期从事MMR研究， 其主要成果包括：发现 MMR 缺陷导致多种遗传性和散发性癌（Cell，1993；Science，1995）；体外重塑人类 MMR 反应（Cell，2005；Cell Research，2021）；发现表观遗传因子和组蛋白标记物 H3K36me3 为重要MMR组分（Cell，2013）；阐明 MMR 缺陷促进肿瘤免疫检点疗法机制(Cancer Cell，2021a；Cancer Cell，2021b）；阐明促进DNA CAG重复序列扩增导致多种神经退行性疾病机理(Cell Research，2016)。长期担任《DNA Repair》杂志副主编，并在《Cell Discovery》、《Cell Research》、《Journal of Biological Chemistry》、《Science China Life Science》、《Signal Transduction and Targeted Therapy》等十余份国际期刊担任编委。其重要荣誉还包括美国科学促进会会士（AAAS Fellow）、美国CBIS教学成就奖、美国得克萨斯州CPRIT学者、美国得克萨斯大学STAR科学家奖、美国肯塔基大学Charles T. Wethington研究奖、美国国立卫生研究院Shannon奖(Shannon Award)、美国癌症协会青年科学家奖、拜耳基金会拜耳研究奖等。
工作经历
2023至今
首都医学科学创新中心 特聘研究员
肿瘤研究所 所长
肿瘤研究所 所长
2023至今
首都医科大学 讲席教授
2017.6-2022
美国得克萨斯大学西南医学中心 讲席教授
2017.6-2022
美国得克萨斯大学西南医学中心 Reece A. Overcash Jr.结肠癌研究中心 主任
2017.6-2022
美国得克萨斯大学西南医学中心放射肿瘤科 转化研究主任
2015.8-2017.5
美国南加州大学医学院生物化学与分子生物学系 讲席教授
2006-2015.7
美国肯塔基大学毒理和肿瘤生物学系 讲席教授
2000-2005
美国肯塔基大学病理学系 长聘副教授
1995-1999
美国肯塔基大学病理学系助理教授
教育经历
武汉大学
生物学 学士
武汉大学
生物学 硕士
美国韦恩州立大学
化学 博士
实验室成员
现有成员
郭晋臻
副研究员
Email:
guojinzhen(at)cimrbj.ac.cn
郭雪坤
副研究员
Email:
guoxuekun(at)cimrbj.ac.cn
洪胜
副研究员
Email:
hongsheng(at)cimrbj.ac.cn
李雪映
副研究员
Email:
lixueying(at)cimrbj.ac.cn
梁笑濛
副研究员
Email:
liangxiaomeng(at)cimrbj.ac.cn
刘路
副研究员
Email:
liulu(at)cimrbj.ac.cn
刘一都
博士研究生
Email:
liuyidu(at)cimrbj.ac.cn
马佳
博士研究生
Email:
majia(at)cimrbj.ac.cn
吴桐
博士研究生
Email:
wutong(at)cimrbj.ac.cn
杨家俊
博士研究生
Email:
yangjiajun(at)cimrbj.ac.cn
张文洋
博士研究所
Email:
zhangwenyang(at)cimrbj.ac.cn
张莹
博士研究生
Email:
zhangying(at)cimrbj.ac.cn
张峙轩
博士研究生
Email:
zhangzhixuan(at)cimrbj.ac.cn
赵琪玮
博士研究生
Email:
zhaoqiwei(at)cimrbj.ac.cn
周德康
博士后
Email:
zhoudekang(at)cimrbj.ac.cn
过往成员
主要文章和著作
Lu C*, Guan J*, Lu S, Jin Q, Rousseau B, Lu T, Stephens D, Zhang H, Zhu J, Yang M, Ren Z, Liang Y, Liu Z, Han C, Liu L, Cao X, Zhang A, Qiao J, Batten K, Chen M, Castrillon DH, Li B, Li GM#, Fu YX#. DNA sensing in mismatch repair-deficient tumor cells is essential for anti-tumor immunity. Cancer Cell, 2021, 39: 96-108. DOI: 10.1016/j.ccell.2020.11.006
Ortega J*, Lee GS*, Gu L, Yang W, Li GM. Mispair-bound human MutS-MutL complex triggers DNA incisions and activates mismatch repair. Cell Research, 2021, 31: 542-553. DOI: 10.1038/s41422-021-00468-y
Huang Y*, Zhao J*, Mao G, Lee GS, Zhang J, Bi L, Gu L, Chang Z, Valentino J#, Li GM#. Identification of novel genetic variants predisposing to familial oral squamous cell carcinomas. Cell Discovery, 2019, 5: 57. DOI: 10.1038/s41421-019-0126-6
Fang J*, Huang Y*, Mao G*, Yang S, Rennert G, Gu L, Li H, Li GM. Cancer-driving H3G34V/R/D mutations block H3K36 methylation and H3K36me3-MutSa. Proc Natl Acad Sci USA, 2018, 115: 9598-9603. DOI: 10.1073/pnas.1806355115
Guo J, Gu L, Leffak M, Li GM. MutSβ promotes trinucleotide repeat expansion by recruiting DNA polymerase β to nascent (CAG)n or (CTG)n hairpins for error-prone DNA synthesis. Cell Research, 2016, 26: 775-786. DOI: 10.1038/cr.2016.66
Li F, Mao G, Tong D, Huang J, Gu L#, Yang W, Li GM#. The histone mark H3K36me3 regulates human DNA mismatch repair through its interaction with MutSα. Cell, 2013, 153: 590-600. DOI: 10.1016/j.cell.2013.03.025
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崔老师： cuixiuyu(at)cimrbj.ac.cn