一、癌种介绍

1、定义与发病机制

急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML） 是一种起源于骨髓造血干细胞的恶性克隆性疾病，其特征是未成熟的髓系细胞（原始细胞）在骨髓中异常增殖，抑制正常造血功能，导致红细胞、血小板和功能性白细胞减少。AML的发病核心是 基因突变累积 ，包括驱动突变（如FLT3、NPM1）和表观遗传学异常（如DNMT3A突变），导致细胞分化阻滞和凋亡抵抗。

2、 分类

FAB分类

是主要依靠细胞化学染色和形态(骨髓中原始细胞数量的定性和定量分析)然后AML与急性淋巴细胞白血病(ALL)分离，并根据髓样和单细胞分化程度对该疾病进行分类。

急性非淋巴细胞白血病又分为以下类型：

（1） M1（急性粒细胞白血病未分化型）

细胞化学染色：POX染色至少有3%原粒细胞表1-1POX阳性

免疫学检测：往往显示HLA-DR、MPO、CD34、CD33阳性、而CD11b、CD15阴性

染色体及分子生物学检验：Ph染色体大约见3%的AML，大多为M1型。

（2）M2 （急性粒细胞白血病部分分化型）

细胞化学染色：P0X与SB染色： 均呈阳性反应。PAS染色：原粒呈阴性反应，早幼粒细胞为成熟中性粒细胞的NAP活性明显降低，甚至消失弱阳性反应。

免疫学检测：表达髓系抗原，可有原始细胞和干细胞相关抗原，CD34、HLA- DR、CD13、CD33和CD57阳性。

染色体及分子生物学检验：特异性染色体重排t（6；9）约见于1%的AML，主要为本型t（8；21）（q22；q22）易位是M2b的一种常见非随机染色体重排，其检出率高达90%。AML1基因重排可作为本病基因诊断的标志。

（3）M3（急性早幼粒细胞白血病）

细胞化学染色：POX、SB、AS-D-NCE和ACP染色均呈阳性或强阳性反应。AS-D-NAE可呈阳性反应，但不被氟化钠抑制，α-萘酚丁酸酯酶染色阴性，依次可与急单作鉴别。

免疫学检测：髓系标志为主CD13、CD33、MP0、CD68等阳性，而HLA-DR、CD34为阴性

染色体及分子生物学检验：约70%～90%的APL具有特异性的染色体易位t（15；17），是APL特有的遗传学标志，t（15；17）染色体易位使17号染色体上的维甲酸受体α（PARα）基因发生断裂。与15号染色体上的早幼粒细胞白血病（PML）基因发生融合，形成PML-RARα融合基因。

（4） M4（急性粒-单核细胞白血病）

细胞化学染色：POX、SB染色：原单和幼单细胞呈阴性或弱阳性反应，而幼粒细胞呈阳性或强阳性反应。

免疫学检测：白血病细胞主要表达粒、单系抗原CD13、CD14、CD33、HLA-DR，部分表达CD9。

染色体及分子生物学检验：常累及11号染色体长臂的异常，t(9;11)(p21;q23)最为多见。此外还可见5q-/-5、7q-/-7、inv(16）等 11q23重排的位点于HRX(MLL)基因中

（5） M5（急性单核细胞白血病）

细胞化学染色：POX和SB染色：原单核细胞是阴性和弱阳性反应，而幼单细胞多数为阳性反应。酯酶染色：非特异性酯酶染色阳性，可被氟化钠抑制，其中α-丁酸萘酚酯酶（α-NBE）染色诊断价值较大。

免疫学检测：表达CD11、CD13、CD14、CD15、CD33、CD34、HLA-DR。

染色体及分子生物学检验：T/del(11)(q23)约见与22%的M5型，t(9;11)易形成MLL-ENL融合基因。

（6） M6（急性红白血病）

骨髓增生极度活跃或明显活跃。以红系增生为主。多数病例大于50%，粒红比例倒置，原红及早幼红多见，异型红细胞超过10%，而骨髓中红系细胞占30%即有诊断意义。

细胞化学染色：幼红细胞PAS呈阳性反应，积分值明显增高，且多呈粗大颗粒、块状、环状或弥漫状分布

染色体及分子生物学检验：染色体异常有5q-/-5、7q-/-7、-3、dup(1)、+8。

（7）M7（急性巨核细胞白血病）

细胞化学染色：有价值的细胞化学染色是5′-核苷酸酶、ACP和PAS为阳性，酯酶染色ANAE阳性，并可被NaF抑制。MP0及SB染色阴性。

免疫学检测：CD41、CD42可呈阳性表达。

染色体及分子生物学检验：染色体有inv(3)(q21;q26)

但也可以见其它型中，无特异性

（8）M0型

细胞化学染色：POX及SBB染色为阴性或者阳性率<3%

免疫学检测：CD13、CD33、CD14、CD15、CD11b中至少有一种阳性。

染色体及分子生物学检验：大多数有染色体异常，但没有特异性核型

WHO分类

（1）急性早幼粒细胞白血病伴PML::RARA融合

（2）急性髓系白血病伴RUNX1::RUNX1T1融合基因

（3）急性髓系白血病伴CBFB-MYH11融合

（4）急性髓系白血病伴DEK-NUP214融合

（5）急性髓系白血病伴RBM15::MRTFA融合

（6）急性髓系白血病伴BCR-ABL1融合

（7）急性髓系白血病伴KMT2A重排

（8）急性髓系白血病伴MECOM重排

（9）急性髓系白血病伴NUP98重排

（10）急性髓系白血病伴NPM1突变

（11）急性髓系白血病伴CEBPA突变

（12）骨髓增生异常相关急性髓系白血病

（13）其他明确遗传学改变的急性髓系白血病

二、检测与诊断

1、症状

AML 的首发症状与急性淋巴母细胞白血病非常相似，归因于骨髓不能生成足够的正常血细胞。

  发热和过度出汗可提示感染，而感染可能归因于正常白细胞太少。

  虚弱、疲乏和苍白，可能由红细胞太少（贫血）引起。部分患者可能出现呼吸困难、心率加快或胸痛。

  容易瘀伤和出血，有时表现为鼻出血或牙龈出血，这可能归因于血小板太少（血小板减少症）。在有些情况下，患者可能发生脑或腹部出血。

白血病细胞可侵入其他器官。骨髓内的白血病细胞可能导致骨痛和关节痛。当白血病细胞导致肝脏和脾脏肿大时，腹部会有饱胀感，有时可感到疼痛。白血病细胞可在全身形成小肿块，包括皮肤内或皮下（称为皮肤白血病）、牙龈内部或下方或者眼内。

AML 细胞可以扩散到覆盖脑和脊髓的组织层（脑脊膜），导致白血病性脑膜炎，这可能导致头痛、呕吐、中风、视力、听力和面部肌肉障碍（白血病性脑膜炎），急性早幼粒细胞白血病（AML 的亚型）患者经常出现出血或凝血问题。

2、诊断

• 全血细胞计数和外周血涂片
• 骨髓检查
• 组织化学检查、细胞遗传学、免疫表型和分子生物学检查

当髓系母细胞≥骨髓有核细胞的20％或非红系细胞≥20％（红细胞成分> 50％）时，或在复发性细胞遗传学异常[t （8; 21），t（15; 17），inv（16）或t（16; 16）]的情况下，无论原始细胞百分率如何，可诊断为急性髓性白血病。可以使用外周血以相同的标准进行诊断。

全血细胞计数和外周血涂片 为首选检查项目，全血细胞减少和外周血出现原始细胞提示急性白血病。外周血片的原始细胞可以接近白细胞数的90%。

在严重的血细胞减少的鉴别诊断中，应考虑再生障碍性贫血、病毒感染如传染性单核细胞增多症，以及VB12缺乏和叶酸缺乏。感染性疾病的类白血病反应(由正常骨髓产生的明显的粒细胞白细胞增多[即WBC >50,000/mcL, > 50 × 109/L])从不表现为高细胞计数。

骨髓检查 （抽吸和穿刺活检）是常规检查。在 AML 患者中，骨髓中的原始细胞通常在25%至95%之间。

组织化学方法、细胞遗传学、免疫表型和分子生物学方法 可从AML和其他疾病中区分出ALL的原始细胞。组织化学研究包括髓过氧化物酶染色，该酶在骨髓来源的细胞中呈阳性。富含髓过氧化物酶颗粒的结晶导致AML特征性的病理学表现--Auer棒（原始细胞细胞质中的线性嗜天青颗粒包涵体）。 特定免疫表型标记（例如CD13，CD33，CD34，CD117）的检测对于急性白血病的分类至关重要。

三、风险与预防

1、风险因素

AML的发病是遗传、环境、生活方式等多因素共同作用的结果。以下是明确的高危因素及其机制：

（1）遗传与先天性因素

遗传综合征：

唐氏综合征（21三体）：AML风险↑20倍（尤其是M7型，儿童占95%）。

范可尼贫血（DNA修复缺陷）：AML转化风险↑5-10%。

先天性中性粒细胞减少症（如Kostmann综合征）：AML风险↑10%。

家族性基因突变：

CEBPA双等位突变：家族性AML的核心驱动因素，约占AML的5%。

RUNX1突变：诱发血小板减少相关AML（发病年龄多<50岁）。

（2）环境与职业暴露

苯类化合物：

暴露途径：石油化工、橡胶制造、染发剂（长期职业暴露风险↑3倍）。

安全阈值：空气中苯浓度>1 ppm时，AML风险显著增加（IARC 1类致癌物）。

电离辐射：

广岛/长崎核爆幸存者：AML发病率↑7倍（暴露剂量>1 Gy）。

放疗史：接受胸部放疗（如霍奇金淋巴瘤）者，10年内AML风险↑2-3%。

吸烟：

吸烟者AML风险↑1.5倍（RR 1.47，95% CI 1.3-1.7），与苯并芘等致癌物相关。

（3）医源性因素

化疗药物：

烷化剂（如环磷酰胺、白消安）：治疗后5-10年t-AML风险↑10%（常见-5/5q-、-7/7q-）。

拓扑异构酶Ⅱ抑制剂（如依托泊苷）：治疗后1-3年诱发MLL基因重排型AML。

免疫抑制剂：

长期使用硫唑嘌呤（实体器官移植后）AML风险↑2倍。

（4）其他后天获得性因素

血液系统前驱疾病：

骨髓增生异常综合征（MDS）：10年内AML转化率约30%（高危MDS达50%）。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）：克隆性造血异常，AML风险↑3%。

年龄与代谢异常：

老年（≥60岁）：占AML患者的70%，与克隆性造血（如DNMT3A、TET2突变）相关。

肥胖（BMI≥30）：脂肪组织炎症因子（如IL-6）驱动白血病干细胞增殖，风险↑1.2倍。

2、预防策略：从源头降低风险

虽然AML无法完全预防，但以下措施可显著降低发病概率：

（1）职业防护：阻断致癌物暴露

苯暴露行业（油漆、印刷、石油化工）：

工程控制：安装通风系统，确保空气苯浓度<0.5 ppm（OSHA标准）。

个人防护：佩戴活性炭过滤呼吸面罩、防护手套。

辐射相关岗位（核工业、放疗科）：

剂量监测：佩戴个人辐射剂量计，年累积剂量<20 mSv（ICRP推荐）。

（2）生活方式干预

戒烟：

吸烟者戒烟10年后，AML风险恢复至非吸烟者水平（HR 1.0）。

控制体重：

BMI维持在18.5-24.9（肥胖者通过饮食+运动减重≥5%）。

减少酒精摄入：

酒精代谢物乙醛损伤造血干细胞，长期酗酒者AML风险↑1.3倍。

（3）高危人群监控

MDS患者：

监测频率：每3个月血常规，每6-12个月骨髓穿刺+基因检测（TP53突变者需更密集）。

干预措施：去甲基化药物（阿扎胞苷）延缓向AML转化。

放化疗后患者：

筛查建议：治疗后每年检测血常规，出现不明原因血细胞减少时行骨髓检查。

（4）避免医源性风险

限制烷化剂使用：

淋巴瘤等疾病治疗中，优先选择非烷化剂方案（如苯达莫司汀替代环磷酰胺）。

苯类药物谨慎使用：

避免长期滥用含苯化合物药物（如部分中药含苯醌类成分）。

（5）前沿预防探索

克隆性造血（CHIP）管理：

DNMT3A、TET2突变携带者：定期血常规监测，低剂量阿司匹林抗炎延缓进展。

疫苗预防：

抗炎疫苗（如IL-1β抑制剂）：减少慢性炎症对造血干细胞的损伤（临床试验阶段）。

四、治疗方案

1、治疗决策的核心要素

AML治疗方案需依据患者体能状态（PS）、年龄、分子遗传特征及合并症进行个体化制定。体能状态较佳者（PS 0-1）通常具有更年轻的年龄、更低的高危细胞遗传学风险（如正常核型或t(8;21)/inv(16)等）、更少的共病负担及更优的功能储备，预后相对较好。治疗应在具备造血干细胞移植（HSCT）技术及临床试验资源的专科医疗中心开展，尤其在诱导缓解等关键阶段。参与前瞻性临床试验被推荐为优化预后的重要策略。

2、体能状态良好患者的标准化疗路径

(1).   诱导缓解阶段

• 经典7+3方案：阿糖胞苷（Ara-C）连续输注7天（100-200 mg/m²/d）联合蒽环类药物（柔红霉素50 mg/m²/d或去甲氧柔红霉素12 mg/m²/d）3天。该方案通过深度骨髓抑制诱导完全缓解（CR），但常伴随严重骨髓抑制及感染/出血风险，需强化感染防控及生长因子支持。
• 疗效分层：良好核型患者CR率可达70%-85%（如t(8;21)、inv(16)），中间核型（正常核型、+8等）为60%-75%，不良核型（复杂核型、单体7等）仅25%-40%。继发性AML或治疗相关AML（t-AML）预后更差。

（2）. 巩固治疗策略

• 异基因HSCT：中高危核型（如FLT3-ITD突变、NPM1突变伴FLT3-TKD）且体能状态良好的患者，首次CR期接受HSCT可显著延长生存。预处理方案多于CR后6-12周启动，大剂量阿糖胞苷（HiDAC，1-3 g/m² q12h × 6周期）被推荐用于<60岁患者以维持缓解。
• 非移植巩固：HiDAC用于年轻患者，老年患者可选用中剂量阿糖胞苷（IDAC）或低甲基化药物（HMA）。

（3）. 维持治疗选择

• 55岁不适合移植的CR患者，口服阿扎胞苷（AZA）较安慰剂显著延长总生存（OS）及无复发生存（RFS）。

（4）. 新型药物联合策略

• FLT3突变：米哚妥林（Midostaurin）联合7+3方案可延长生存（RATIFY研究）。
• CD33靶向：吉妥珠单抗奥唑米星（GO）联合化疗或单药用于老年t-AML/AML-MRC患者，CPX-351方案较传统方案（60+75）显著改善OS。

3、老年及体能状态较差患者的管理

（1）. 低强度诱导方案

• 去甲基化药物（HMA）：地西他滨或阿扎胞苷通过DNA去甲基化诱导缓解，尤其适用于TP53突变、伴MDS/MPN病史或合并症限制强化疗者。
• Venetoclax联合疗法：与AZA/LDAC联用，显著提高≥75岁或unfit患者的CR率及OS（VIALE-A研究）。
• Glasdegib：刺猬通路抑制剂联合LDAC用于老年患者，延长无事件生存（EFS）。
• IDH抑制剂：艾伏尼布（Ivosidenib）或Enasidenib用于IDH1/2突变患者，CR率约30%-40%。

（2）. 移植适应症与风险分层

• 中高危核型（如FLT3-ITD、del(5q)）且体能状态允许的老年患者，减剂量预处理（RIC/NMAC）HSCT可延长生存，但需权衡GVHD及复发风险。

4、复发/难治性AML的治疗选择

（1）. 挽救化疗方案

• CLAG/M方案：克拉屈滨+高剂量Ara-C+G-CSF。
• FLAG-IDA：氟达拉滨+Ara-C+G-CSF+伊达比星。
• 地西他滨/AZA联合化疗：适用于伴表观遗传异常者。

（2）. 靶向治疗进展

• FLT3抑制剂：Gilteritinib单药显著优于化疗（ADMIRAL研究，OS 9.3 vs 5.6个月）。
• IDH抑制剂：艾伏尼布（Tibsovo）或Enasidenib用于IDH1/2突变患者，CR率20%-30%。
• CAR-T疗法：靶向CD33/CD123的工程化T细胞处于临床试验阶段。

（3）. 其他策略

• 供体淋巴细胞输注（DLI）：用于HSCT后复发患者。
• 吉妥珠单抗奥唑米星：单药治疗复发/难治性AML。

5、特殊亚型管理要点

• 急性早幼粒细胞白血病（APL）：全反式维甲酸（ATRA）联合砷剂（ATO）实现90%以上CR率及85%治愈率，无需强化疗。
• DIC管理：ATRA联合化疗可快速纠正凝血异常，辅以肝素抗凝。

6、预后评估与动态监测

• 分子标志物：NPM1突变伴FLT3-ITD阴性提示良好预后；TP53突变与原发耐药相关。
• 微小残留病（MRD）：多色流式或qPCR监测指导移植时机及挽救治疗选择。