慢性淋巴细胞白血病（CLL）
一、癌种简介
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种常见于成人的血液系统恶性肿瘤，主要表现为骨髓、血液中异常B淋巴细胞的累积。它与小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）本质上是同一种疾病的不同表现形式，区别在于异常细胞的分布位置，主要存在于血液则为CLL，存在于淋巴结则诊断为SLL。CLL进展缓慢，部分患者可能多年无需治疗，但部分患者需要早期干预。
二、检测与诊断[1]
1、诊断
（1）血液流式细胞术检测：
外周血中单克隆性 B 淋巴细胞 ≥5 x 109/L；
细胞表达κ/λ、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10、CD200；
（2）若流式细胞术不能诊断，则进行淋巴结和骨髓穿刺活检。
2、检查
（1）基本检查项目
病史采集与体格检查需重点关注全身淋巴结（含韦氏环）、肝脾大小，评估体能状态及 B 症状；完善全血细胞分类计数（CBC）、血生化全套、乳酸脱氢酶（LDH）、尿酸检测；行全身 PET/CT 或胸、腹、盆腔增强 CT 检查；采用 EBV 潜伏膜蛋白 1（LMP1）检测或 EB 病毒编码区（EBER）原位杂交（ISH）评估 EB 病毒感染状态。
（2）选择性检查项目
根据临床指征，可开展单侧骨髓穿刺活检；计划采用蒽环类或蒽二酮类化疗方案者，需行放射性核素心血管造影（MUGA）或超声心动图评估心脏功能；进行乙型、丙型肝炎病毒检测；对育龄期女性，开展妊娠试验并讨论生育功能保留方案；必要时行人类白细胞抗原（HLA）分型。
（3）预后与治疗决策相关检查
通过荧光原位杂交（FISH）技术检测 +12、del (11q)、del (13q)、del (17p) 染色体异常；筛查 TP53 基因突变；分析 CpG 刺激后中期复杂核型（CK）；明确免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV）突变状态 。
三、风险与预防
1、风险因素
（1）、基因突变：在 CLL 的发生、发展过程中，基因突变扮演着极为重要的角色，是影响疾病预后的关键因素之一。其中，IGHV 突变状态是一个非常重要的预后指标。研究表明，非突变 IGHV 与预后不良和生存期显著缩短密切相关。这意味着，携带非突变 IGHV 的患者，其疾病进展的风险相对较高，生存时间可能较短。除了 IGHV 突变外，TP53 突变、NOTCH1 等基因突变也与疾病的进展和不良预后有着紧密的联系。TP53 突变往往提示患者对化疗的反应较差，疾病更容易复发，从而影响患者的总体生存。
（2）细胞遗传学异常：细胞遗传学异常在 CLL 的诊断和预后评估中也具有重要意义。常见的细胞遗传学异常包括 Del (13q)、del (11q)、12 号染色体三体、del (17p) 等。不同的异常对疾病的预后影响各不相同。例如，Del (13q) 若单独存在，通常预示着较好的预后，患者的中位生存期相对较长；而 del (17p) 则与预后不良密切相关，它往往反映 TP53 基因缺失，患者对化疗的反应不佳，无治疗间期短，中位生存期也较短。这些细胞遗传学异常的检测结果，能够帮助医生更准确地评估患者的病情严重程度和预后情况，从而制定更为精准的治疗方案。
（3）. 其他风险因素：此外，还有一些其他因素也可用于评估 CLL 的预后。细胞表面标志物，如 CD38、CD49d 和 ZAP - 70 的表达情况，与疾病的预后存在关联。CD38 表达 (≥30%) 和 / 或 ZAP - 70 (≥20%) 与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）较短相关。β2 -微球蛋白水平也是一个重要的预后指标，其水平升高往往提示患者的预后较差。此外，综合多个因素的预后模型，如 CLL 国际预后指数（CLL - IPI），通过结合 TP53 和 IGHV 突变状态、血清 β2 - 微球蛋白浓度、临床分期和年龄等因素，能够更全面、准确地评估患者的预后风险，为临床治疗提供更有价值的指导。
2. 预防：
正确的生活方式及控制自身免疫性疾病和慢性感染，对于预防 CLL 的发生或进展至关重要。
四、治疗方案 [1]
1、治疗时机
对于早期无明显症状的患者，可采取 “观察和等待” 策略，定期监测病情。患者需要定期进行全面的检查和监测，包括体格检查、血液检查、影像学检查等，以便及时发现疾病的进展迹象。一旦患者出现症状，如重度疲劳、盗汗、无感染发热、进行性巨块病变（脾或淋巴结增大）、进行性贫血或血小板减少症，或出现类固醇难治性自身免疫性血细胞减少症等情况，或者通过检查发现疾病有进展的证据，如淋巴结增大、血细胞计数变化等，则需要及时治疗。
2、一线治疗
对于不伴 del (17p) 或 TP53 突变的 CLL 患者，一线治疗有多种有效的方案可供选择。其中，BTK 抑制剂 (BTKi) ± 抗-CD20单克隆抗体 (mAb)、维奈托克+抗-CD20mAb 单克隆抗体 (mAb)及 CIT或免疫治疗被列为首选方案。伴 del (17p) 或 TP53 突变的患者，可参加临床试验，阿卡替尼±奥比妥珠单抗、 维奈托克+奥比妥珠单抗、泽布替尼可作为一线治疗方案，不推荐行 CIT，因为 del(17p)/TP53突变与低缓解率相关。
3、二线及后续治疗
根据患者既往治疗情况、缓解持续时间和耐药情况选择方案。不伴 del (17p) 或 TP53 突变的 CLL 患者，BTKi和BCL-2抑制剂作为其二线治疗首选方案。对于伴 del (17p) 或 TP53 突变的患者，阿卡替尼、维奈托克+利妥昔单抗、维奈托克、泽布替尼为其二线首选治疗方案。
参考文献：
[1] Wierda WG, Brown J, Abramson JS, et al. NCCN Guidelines® Insights: Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma, Version 3.2022. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(6):622-634.